近日，微芯生物自主研發(fā)的 2型糖尿病藥物西格列他鈉（雙洛平?）單藥治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎的Ⅱ期臨床研究成果，在國際肝病領(lǐng)域頂級期刊《Hepatology》發(fā)表。研究顯示，接受西格列他鈉治療18周后，患者肝臟脂肪含量下降40%，超70%患者肝酶恢復(fù)正常值范圍。2024年，該研究曾作為唯一中國創(chuàng)新成果，入選美國肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）年會(huì)口頭報(bào)告。

MASH治療困境難破

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。?MASLD）已成為全球慢性肝病的主要”元兇”。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球成人MASLD患病率約為32.4%。在中國，其患者數(shù)量已超過慢性乙型肝炎，成為第一大肝病。代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾稱非酒精性脂肪性肝炎NASH）是MASLD的嚴(yán)重類型，是一種代謝性疾病，以肝臟脂肪過度積累和炎癥為特征，約15%～25%的MASLD患者會(huì)進(jìn)展為MASH。

MASH可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭或肝癌，構(gòu)成重大健康威脅。然而，多數(shù)患者早期癥狀隱匿，且缺乏理想的早期診斷工具，MASH的實(shí)際患病率可能被低估。目前，MASH的主要治療手段是生活方式干預(yù)，急需能有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化或減緩病程的創(chuàng)新藥物。

由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)且診斷困難，新藥研發(fā)挑戰(zhàn)巨大。截至目前，全球僅有一款藥物獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療 MASH伴中重度肝纖維化患者，中國尚無相關(guān)治療藥物獲批， 存在巨大未滿足的醫(yī)療需求。

多維度獲益，揭示治療潛力

此次發(fā)表于《 Hepatology》的成果，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，由我國首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院尤紅教授牽頭開展。研究共納入104名符合條件的MASLD患者，隨機(jī)分配為48mg西格列他鈉組、64mg西格列他鈉組和安慰劑組，每日口服一次，持續(xù)治療18周。

結(jié)果顯示，西格列他鈉展現(xiàn)出對MASH的多維度改善作用。48 mg和64 mg西格列他鈉組肝臟脂肪含量分別下降28.1%和39.5%；肝脂肪含量下降超30%的患者比例分別為40.5%和65.9%。

肝臟健康改善方面，高劑量組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ ALT）水平較治療前顯著降低50%以上，超過70%的患者ALT指標(biāo)恢復(fù)正常值范圍，提示肝細(xì)胞損傷得到有效修復(fù)。同時(shí)，反映慢性炎癥與肝損傷的關(guān)鍵指標(biāo)如CK-18、膽紅素等也呈現(xiàn)明顯下降趨勢。

高劑量組患者肝臟硬度檢測值（ LSM）下降2kPa，且療效呈現(xiàn)劑量與時(shí)間依賴性特征，為逆轉(zhuǎn)肝纖維化提供了新的研究方向。

值得注意的是，在根據(jù)特定標(biāo)準(zhǔn)定義的 MASH高風(fēng)險(xiǎn)亞組患者中，西格列他鈉同樣顯示出治療效果。安全性方面，西格列他鈉在兩個(gè)劑量組均表現(xiàn)出良好的耐受性，大多數(shù)不良事件為輕度至中度，嚴(yán)重不良事件較少且與研究藥物無關(guān)。

糖肝共管，再添新證

作為最常見的慢性疾病，超半數(shù)糖尿病患者同時(shí)患有代謝相關(guān)脂肪性肝病，臨床就診的 MASH患者大多合并糖尿病。近年來，”糖肝共管”理念強(qiáng)調(diào)，在糖尿病和MASH等代謝性疾病治療中應(yīng)兼顧血糖控制和肝臟健康。對于共病患者，理想的治療策略應(yīng)實(shí)現(xiàn)多個(gè)維度綜合獲益，包括有效減少肝臟脂肪沉積、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂、緩解肝臟炎癥、抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)”源頭”治療，同時(shí)，還須具備良好的安全性和耐受性。近期，一項(xiàng)發(fā)表于法國糖尿病研究學(xué)會(huì)官方期刊《Diabetes & Metabolism》的真實(shí)世界研究表明，西格列他鈉能顯著降低共病患者的肝脂肪含量，揭示西格列他鈉多靶點(diǎn)作用機(jī)制在”糖肝共管”理念下的潛在應(yīng)用價(jià)值。

西格列他鈉已在中國獲批單藥用于治療 2型糖尿病，并于2023年被納入國家醫(yī)保目錄；2024年7月，獲批與二甲雙胍聯(lián)用。作為全球首個(gè) PPAR 全激動(dòng)劑，西格列他鈉可同時(shí)適度激活PPARα、PPARγ和PPARδ三個(gè)受體，調(diào)節(jié)糖、脂和能量代謝平衡。這種”三靶點(diǎn)協(xié)同、多代謝通路干預(yù)”的作用機(jī)制，使其展現(xiàn)出獨(dú)特的多維調(diào)控優(yōu)勢。既往臨床研究顯示，西格列他鈉能顯著改善胰島素抵抗，實(shí)現(xiàn)血糖持久穩(wěn)定控制；在代謝綜合調(diào)控方面，西格列他鈉可同步降低甘油三酯水平，并顯著減少肝臟脂肪沉積，為糖尿病合并脂肪肝患者提供了優(yōu)效的綜合管理方案。

面對日益增長的 MASH-糖尿病共病患者群體，臨床亟需能同步改善肝臟與代謝健康的治療方案。西格列他鈉有望通過多靶點(diǎn)機(jī)制同步改善肝臟與代謝指標(biāo)，精準(zhǔn)匹配糖尿病共病群體的復(fù)雜需求，為中國慢性病綜合管理探索出可持續(xù)的解決方案。

編輯：李麗