神經母細胞瘤（Neuroblastoma）是一種在兒童中常見且極具隱匿性的惡性腫瘤，來源于交感神經系統(tǒng)的細胞，可發(fā)生在身體各個部位，多見于五歲以下兒童。其臨床表現(xiàn)差異極大：約有一半病例的腫瘤甚至無需治療便會自行消退，而另一半則呈現(xiàn)出極為迅速的進展。后者雖然在早期對化療反應良好，但往往在一至兩年內復發(fā)，并且復發(fā)后的治療難度極高。臨床上，侵襲性神經母細胞瘤常具有MYCN癌基因拷貝數(shù)異常增多這一分子特征。

近期，由德國柏林夏里特醫(yī)學院（Charité—Universit?tsmedizin Berlin）與馬克斯·德爾布呂克中心（Max Delbrück Center）聯(lián)合成立的實驗與臨床研究中心（Experimental and Clinical Research Center, ECRC）團隊取得重要突破。研究發(fā)現(xiàn)，MYCN基因在腫瘤細胞中所處的位置——是位于染色體上還是游離于染色體外——會顯著影響腫瘤的生物學行為。尤其值得關注的是，當MYCN基因位于染色體外、以環(huán)狀DNA（extrachromosomal DNA）形式存在時，腫瘤細胞會進入一種“休眠”狀態(tài)，從而對現(xiàn)有療法產生天然抵抗力。相關成果已發(fā)表于《Cancer Discovery》。

癌基因藏身于微小DNA環(huán)上

ECRC腫瘤異質性與兒童腫瘤耐藥性研究組負責人Jan D?rr博士指出，MYCN陽性的神經母細胞瘤一直是治療難題。為了探明MYCN在腫瘤細胞中的具體作用機制、對其他基因表達的調控方式，以及如何更有效地清除這些腫瘤，研究團隊聯(lián)合國際多方力量展開深入分析。

Henssen教授領導的另一研究組此前發(fā)現(xiàn)，在部分兒童腫瘤中，癌基因往往并不位于染色體DNA上，而是“藏身”于多個小型的環(huán)狀DNA分子中。這種環(huán)狀DNA在細胞分裂時的分配是隨機的，與染色體DNA嚴格的等量分裂不同。因此，一個腫瘤內部可能同時存在兩類細胞：MYCN拷貝數(shù)極高的高度侵襲性細胞與拷貝數(shù)極低的低活性細胞。

休眠細胞：化療的盲區(qū)

為了進一步研究不同細胞亞群的特性，研究團隊與馬克斯·德爾布呂克中心空間蛋白質組學研究組合作，首次建立了能夠分離不同MYCN拷貝數(shù)細胞的方法，并系統(tǒng)分析了它們的蛋白質組成及表型差異。實驗顯示：

• MYCN拷貝數(shù)高的細胞在化療中容易被迅速殺死。
• MYCN拷貝數(shù)低的細胞則進入類似“深度睡眠”的狀態(tài)（senescence），暫時停止分裂，從而逃避了化療的攻擊。

然而，這些休眠細胞并非永久沉睡。雖然目前尚未完全揭示喚醒它們的具體信號機制，但一旦被激活，這些細胞便可再次進入快速增殖階段，導致腫瘤復發(fā)。

聯(lián)合療法清除隱匿細胞

“針對衰老或休眠細胞的藥物已經存在?！盌?rr博士介紹道。團隊在小鼠模型中驗證了化療+清除休眠細胞藥物的聯(lián)合策略：先用化療殺滅增殖迅速、MYCN拷貝數(shù)高的細胞，再用第二類藥物精準清除處于休眠狀態(tài)的細胞。結果顯示，這種組合顯著提升了治療效果，減少了復發(fā)風險。

不過，這一策略并非適用于所有腫瘤類型。D?rr指出，該方法更適合MYCN或其他癌基因位于染色體外環(huán)狀DNA上的腫瘤。對于癌基因位于染色體上的腫瘤，可能需要采用完全不同的治療思路。

跨腫瘤應用潛力與未來方向

下一步，團隊計劃系統(tǒng)篩選更多能夠在保留正常細胞的前提下，選擇性攻擊休眠腫瘤細胞的小分子化合物。同時，Henssen教授認為，這一策略也可能適用于其他存在染色體外癌基因的惡性腫瘤，包括部分高度惡性的腦腫瘤。

該研究不僅揭示了腫瘤耐藥與復發(fā)的全新分子機制，也為治療高風險神經母細胞瘤開辟了新思路。更重要的是，它強調了在癌癥精準治療中，基因定位與結構特征與基因突變本身同樣重要，這或將推動未來個體化治療方案的進一步發(fā)展。

參考文獻：Giulia Montuori et al, Extrachromosomal DNA-Driven Oncogene Dosage Heterogeneity Promotes Rapid Adaptation to Therapy in MYCN-Amplified Cancers,?Cancer Discovery?(2025).?DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1738

編輯：王洪

排版：李麗