科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PD-L1降解新機(jī)制

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近日，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺疾病診療中心康華峰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西北大學(xué)關(guān)鋒教授團(tuán)隊(duì)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域期刊Experimental Hematology & Oncology發(fā)表了研究成果，首次闡明增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞中平分型GlcNAc修飾可通過促進(jìn)PD-L1（程序性死亡配體-1）降解并阻斷其與PD-1結(jié)合，從而顯著提升CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫殺傷效能，為乳腺癌靶向糖基化修飾的聯(lián)合免疫治療提供新策略。

本研究首先通過數(shù)據(jù)庫挖掘及臨床組織樣本驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)MGAT3及其催化產(chǎn)物平分型GlcNAc在乳腺癌中的表達(dá)水平均低于癌旁組織，且和乳腺癌中CD8+ T細(xì)胞免疫浸潤呈正相關(guān)。通過CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)揭示，提高乳腺癌細(xì)胞及細(xì)胞外囊泡EVs中的平分型GlcNAc修飾，能夠直接或間接地增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的殺傷效能，促進(jìn)TNF-α與IFN-γ效應(yīng)因子的釋放，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。

該研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1在過表達(dá)MGAT3的乳腺癌細(xì)胞及其分泌的EVs中表達(dá)顯著下調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)提高平分型GlcNAc修飾水平通過促進(jìn)PD-L1經(jīng)溶酶體途徑降解降低其蛋白穩(wěn)定性，證實(shí)平分型GlcNAc修飾通過下調(diào)PD-L1的表達(dá)及與PD-1的結(jié)合進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對CD8+ T細(xì)胞特異性殺傷效能。同時，平分型GlcNAc促進(jìn)劑毛喉素和PD-L1單抗聯(lián)合治療表現(xiàn)出協(xié)同增效作用，不僅進(jìn)一步提升了CD8+ T細(xì)胞的浸潤比例，還增強(qiáng)了乳腺癌對PD-L1單抗治療的敏感性。

該研究證實(shí)MGAT3介導(dǎo)的平分型GlcNAc水平上調(diào)通過降低PD-L1穩(wěn)定性從而下調(diào)其表達(dá)并阻礙PD-L1/PD-1相互作用，顯著增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)。本研究的實(shí)施有助于揭示PD-L1表面平分型GlcNAc修飾對乳腺癌免疫的影響及其調(diào)控機(jī)制，以期為更精細(xì)的乳腺癌免疫治療奠定基礎(chǔ)。