新一期《自然》雜志刊登了一項(xiàng)里程碑式研究：美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)利用非基因匹配的健康前體細(xì)胞，替換掉罹患桑德霍夫病小鼠超過半數(shù)的病變小膠質(zhì)細(xì)胞，使實(shí)驗(yàn)鼠壽命從135天延長至250天，運(yùn)動(dòng)功能與探索行為幾乎恢復(fù)至正常水平。這也是首次為泰薩克斯病和桑德霍夫病等目前無藥可治的致命性腦病提供了“即用型”細(xì)胞療法藍(lán)圖。

泰薩克斯病和桑德霍夫病同屬溶酶體貯積癥。患兒因缺乏關(guān)鍵酶，神經(jīng)“清道夫”小膠質(zhì)細(xì)胞及鄰近神經(jīng)元內(nèi)代謝垃圾堆積，出生后數(shù)月即出現(xiàn)快速退化，通常在兩歲前夭折。過去嘗試的造血干細(xì)胞移植需全身化療清髓，且健康細(xì)胞難以穿越血腦屏障，成功率不足三成，并伴隨排異或移植物抗宿主反應(yīng)。

團(tuán)隊(duì)此次采用“腦區(qū)專屬移植”策略：先以低劑量放射線照射并輔以藥物暫時(shí)清除小鼠腦內(nèi)原有小膠質(zhì)細(xì)胞，隨后直接向腦室注射來自非匹配供體的微膠質(zhì)前體細(xì)胞，再給予兩種已獲批的免疫調(diào)節(jié)藥物阻斷外周免疫攻擊。結(jié)果顯示，新細(xì)胞在8個(gè)月后仍占腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的85%以上，且未擴(kuò)散至身體其他部位。

行為學(xué)測試同樣令人振奮：未經(jīng)治療的病鼠于135天全部死亡，而接受移植的5只小鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍存活；它們不僅敢于進(jìn)入開放場地中央，后肢握力也顯著優(yōu)于對照組。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，供體小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的溶酶體酶被鄰近神經(jīng)元攝取，提示“細(xì)胞外購”機(jī)制可能是療效關(guān)鍵。

該成果同時(shí)解決了三大難題：無需全身毒性預(yù)處理、無需基因編輯即可補(bǔ)充缺失酶、避免排異反應(yīng)。方案所用放射劑量、微膠質(zhì)清除劑及免疫抑制劑均已用于其他疾病，具備快速進(jìn)入臨床的潛力。同時(shí)，該療法不依賴患者自身細(xì)胞，未來有望像輸血一樣成為“貨架產(chǎn)品”，大幅降低成本與等待時(shí)間。

團(tuán)隊(duì)指出，阿爾茨海默病、帕金森病等常見神經(jīng)退行性疾病同樣伴隨小膠質(zhì)功能障礙，這或許是溶酶體病的“慢速版本”。如果后續(xù)人體試驗(yàn)成功，受益者遠(yuǎn)不止罕見病患兒，而是數(shù)百萬神經(jīng)退行性疾病患者。下一步，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在更接近人類的大型動(dòng)物模型中驗(yàn)證這種療法的安全性，并與美國食品和藥物管理局討論設(shè)計(jì)早期臨床試驗(yàn)。

來源：科技日報(bào)