我們的大腦為什么會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸衰退？為什么阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病會(huì)在晚年高發(fā)？斯坦福大學(xué)近日發(fā)表在《Science》期刊上的一項(xiàng)突破性研究，揭示了背后的分子機(jī)制：隨著年齡增長(zhǎng)，大腦中的蛋白質(zhì)合成過(guò)程出現(xiàn)“故障”，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失衡（即“蛋白穩(wěn)態(tài)”紊亂），最終引發(fā)一系列老年性腦部疾病。

這項(xiàng)研究不僅為理解大腦衰老提供了新的答案，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)治療老年癡呆等疾病的新藥物提供了潛在靶點(diǎn)。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)：大腦老化的“幕后推手”

在細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)的合成、折疊和降解需保持精細(xì)平衡，這被稱(chēng)為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）。但在衰老過(guò)程中，這一平衡常被打破，異常折疊的蛋白質(zhì)逐漸積累，形成有害的蛋白質(zhì)聚集體，這正是許多神經(jīng)退行性疾病的典型特征。

斯坦福的研究團(tuán)隊(duì)以一種名為“松果魚(yú)（turquoise killifish）”的非洲短命魚(yú)類(lèi)為模型，系統(tǒng)研究了大腦中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)隨年齡變化的過(guò)程。相比壽命較長(zhǎng)的動(dòng)物（如小鼠），松果魚(yú)壽命僅幾個(gè)月，極適合研究加速老化過(guò)程。

研究人員對(duì)松果魚(yú)不同年齡階段（年輕、成年、老年）的大腦進(jìn)行分析，涵蓋了氨基酸、mRNA、tRNA、蛋白質(zhì)等多個(gè)層面，全面描繪了蛋白質(zhì)生產(chǎn)線(xiàn)的運(yùn)行狀態(tài)。

核心問(wèn)題出現(xiàn)在翻譯延伸階段：核糖體“撞車(chē)”導(dǎo)致蛋白失調(diào)

蛋白質(zhì)的合成由核糖體負(fù)責(zé)，其過(guò)程被稱(chēng)為“翻譯”，其中的一個(gè)關(guān)鍵步驟是“翻譯延伸”（translation elongation）：核糖體沿著mRNA逐個(gè)拼接氨基酸構(gòu)建蛋白質(zhì)。然而，研究發(fā)現(xiàn)，在老年魚(yú)的大腦中，核糖體經(jīng)常發(fā)生“碰撞”與“卡頓”，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成效率下降，并誘發(fā)蛋白質(zhì)聚集。

“我們發(fā)現(xiàn)，核糖體沿mRNA移動(dòng)速度的改變，對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)有著深遠(yuǎn)影響?！闭撐墓餐谝蛔髡?、現(xiàn)任紐約州立大學(xué)石溪分校助理教授的李在浩（Jae Ho Lee）表示，“在衰老過(guò)程中，不同mRNA的翻譯速率失調(diào)，正是蛋白質(zhì)功能失衡的重要原因。”

這一發(fā)現(xiàn)還解答了一個(gè)長(zhǎng)期未解的生物學(xué)現(xiàn)象——“蛋白-轉(zhuǎn)錄本脫耦”（protein-transcript decoupling）：即老年個(gè)體中，mRNA的水平變化不再與蛋白質(zhì)水平同步。研究顯示，這種脫耦可能正是由于核糖體功能下降、翻譯效率紊亂所致，尤其影響了參與基因組維護(hù)和細(xì)胞穩(wěn)定性的關(guān)鍵蛋白。

為抗衰老治療提供新靶點(diǎn)

“蛋白質(zhì)是所有細(xì)胞功能的基礎(chǔ)，我們看到，隨著年齡增長(zhǎng)，合成蛋白質(zhì)的核心系統(tǒng)——翻譯機(jī)制——本身開(kāi)始出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題。” 研究負(fù)責(zé)人、斯坦福大學(xué)人文與科學(xué)院Donald Kennedy講席教授Judith Frydman指出，“只有找到問(wèn)題的根源，才有可能真正延緩或逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的疾病?！?/p>

下一步，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步研究：能否通過(guò)改善核糖體的功能、提升蛋白質(zhì)合成的準(zhǔn)確性，來(lái)延緩大腦的老化甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知能力下降？是否可以開(kāi)發(fā)出針對(duì)翻譯效率或核糖體質(zhì)量控制的干預(yù)手段，用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾??？

“這項(xiàng)工作不僅深化了我們對(duì)蛋白質(zhì)生成與調(diào)控的理解，也為抗衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療提供了新的希望。” 李在浩說(shuō)。

參考文獻(xiàn)：Domenico Di Fraia et al, Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adk3079

編輯：王洪

排版：李麗