近日，密歇根大學(xué)的一項(xiàng)研究登上《Nature Metabolism》，揭示了2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)全新環(huán)節(jié)：β細(xì)胞內(nèi)線粒體同樣會(huì)積累錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，而這可能是導(dǎo)致細(xì)胞死亡、引發(fā)糖尿病的關(guān)鍵。

長期以來，科研人員普遍認(rèn)為2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)因胰島素和胰淀素（Amylin）等蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊而發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞功能障礙和死亡。β細(xì)胞作為胰島中負(fù)責(zé)分泌胰島素的核心細(xì)胞，其凋亡是糖尿病發(fā)病的重要標(biāo)志。

但這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，問題不止存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)——線粒體中同樣堆積了大量錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，而細(xì)胞本應(yīng)啟動(dòng)的“清除系統(tǒng)”卻在糖尿病患者中失效了。

研究團(tuán)隊(duì)采用蛋白質(zhì)組和基因組測(cè)序技術(shù)，對(duì)比分析了健康人群與2型糖尿病患者的β細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一種名為 LONP1 的線粒體蛋白酶在糖尿病患者中顯著減少。LONP1的功能是清除受損或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，維持線粒體健康。

“LONP1雖然此前與一些罕見的線粒體疾病有關(guān)，但我們首次發(fā)現(xiàn)它在2型糖尿病中扮演關(guān)鍵角色?！毖芯控?fù)責(zé)人、密歇根糖尿病研究中心主任Scott Soleimanpour博士表示。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員利用小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)證明：缺乏LONP1的小鼠表現(xiàn)出更高的血糖水平和更少的β細(xì)胞，而重新引入LONP1后，這些異常得以逆轉(zhuǎn)，表明該系統(tǒng)或許可以成為治療糖尿病的新靶點(diǎn)。

此外，研究還指出，β細(xì)胞中的胰淀素不僅容易錯(cuò)誤折疊，還可能形成類似阿爾茨海默病中淀粉樣斑塊的聚集體，加劇細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。過去，科學(xué)界主要聚焦于胰島素和胰淀素兩個(gè)蛋白，而本研究則采用更為全面的“無偏倚篩選法”，找出了更多被錯(cuò)誤折疊的蛋白。

“我們現(xiàn)在清楚地知道，2型糖尿病患者確實(shí)存在清除錯(cuò)誤折疊蛋白的問題?！盨oleimanpour說，“下一步，我們希望能開發(fā)出促進(jìn)蛋白重新折疊或清除的藥物?！?/p>

他還表示，這一機(jī)制可能是隨時(shí)間累積逐漸出現(xiàn)的，也許在疾病早期進(jìn)行干預(yù)，能有效延緩或阻止糖尿病的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：Jin Li et al, LONP1 regulation of mitochondrial protein folding provides insight into beta cell failure in type 2 diabetes,?Nature Metabolism?(2025).?DOI: 10.1038/s42255-025-01333-7

編輯：王洪

排版：李麗