來自杜克大學醫(yī)學中心（Duke University Medical Center）和維克森林大學醫(yī)學院（Wake Forest University School of Medicine）的研究人員最新發(fā)現(xiàn)，ALDH4A1——一種位于線粒體內(nèi)、負責脯氨酸代謝的酶——不僅具有代謝功能，還構(gòu)成了線粒體丙酮酸載體（Mitochondrial Pyruvate Carrier, MPC）復合體的第三個結(jié)構(gòu)組分。這一發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表于《Nature Cell Biology》。

研究顯示，ALDH4A1可與MPC復合體核心亞基MPC1和MPC2共同組裝形成三聚體結(jié)構(gòu)，維持該復合體的完整性，并促進丙酮酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運。丙酮酸是連接細胞質(zhì)糖酵解與線粒體氧化磷酸化的關(guān)鍵代謝中間產(chǎn)物。線粒體攝取丙酮酸受阻會導致其在胞質(zhì)中積聚，從而驅(qū)動癌細胞偏向糖酵解代謝（Warburg效應(yīng)），促進腫瘤生長。

過去，MPC1和MPC2一直被認為是MPC復合體的核心組成部分，但有關(guān)該復合體是否存在其他結(jié)構(gòu)性調(diào)控蛋白的研究一直缺乏。此次研究通過一系列技術(shù)手段——包括脂質(zhì)體重組（proteoliposome reconstitution）、藍原位電泳（blue-native PAGE）、免疫共沉淀（co-immunoprecipitation）和質(zhì)譜分析（mass spectrometry）等——確認了ALDH4A1與MPC1/MPC2之間存在直接相互作用。

研究團隊進一步通過西方印跡（Western blot）和免疫熒光（immunofluorescence）驗證了ALDH4A1的蛋白表達和線粒體定位，并通過氧氣消耗率檢測證實其在線粒體偶聯(lián)效率中的作用。功能實驗證明，ALDH4A1的缺失可增強癌細胞體外增殖、遷移能力，并誘導其在軟瓊脂中的錨定非依賴性生長，提示其潛在的促腫瘤作用。

在小鼠皮下異種移植瘤模型中，ALDH4A1的過表達可顯著抑制腫瘤體積，而其敲低則促進腫瘤快速增長，進一步支持了其腫瘤抑制功能。

值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)MPC抑制劑UK5099能夠干擾ALDH4A1與MPC復合體的相互作用，但并不影響MPC1/2二聚體的形成，提示ALDH4A1-MPC結(jié)合界面具有潛在的藥物干預可能性。

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)擴展了人們對ALDH4A1功能的認知，表明其在維持線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運與三羧酸循環(huán)（TCA cycle）代謝中的關(guān)鍵地位。通過調(diào)控MPC結(jié)構(gòu)和功能，ALDH4A1有望成為未來腫瘤代謝干預的新靶點。

該研究提示，深入理解MPC復合體的結(jié)構(gòu)調(diào)控機制，尤其是ALDH4A1的作用，有望為代謝性腫瘤的精準治療開辟新路徑。

參考文獻：Che-Chia Hsu et al, ALDH4A1 functions as an active component of the MPC complex maintaining mitochondrial pyruvate import for TCA cycle entry and tumour suppression,?Nature Cell Biology?(2025).?DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8

編輯：王洪

排版：李麗