人體腸道內(nèi)棲息著數(shù)萬億微生物,它們不僅協(xié)助消化食物,更在免疫系統(tǒng)塑造中扮演關(guān)鍵角色。這些微生物通過釋放各類分子與宿主“對話”,調(diào)控免疫細胞的生長與功能。為維持腸道微生態(tài)平衡,人體配備了黏液層、抗菌蛋白、抗體和補體系統(tǒng)等多重防御工具,以管控菌群活動并抵御有害病原體。但是,一個核心謎題始終未解:在如此復(fù)雜的微生物群落中,宿主能否在“茫茫菌?!敝羞x擇性識別并管理特定細菌?

中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究組聯(lián)合分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心宋昕陽研究組,揭示了一種宿主與腸道菌群互作的新機制。該研究采用先進的蛋白質(zhì)組學技術(shù),對比無菌小鼠與普通小鼠的腸道黏膜樣本,發(fā)現(xiàn)名為APOL9的蛋白在正常小鼠腸道中顯著高表達且主要由腸上皮細胞產(chǎn)生。研究通過獨創(chuàng)的結(jié)合流式細胞術(shù)與基因測序(APOL9-seq)技術(shù)發(fā)現(xiàn),APOL9及其人類同源蛋白APOL2能夠特異性結(jié)合一類常見的腸道細菌即擬桿菌目。

進一步,機制研究表明,APOL9的識別能力依賴于細菌表面一種特殊的脂質(zhì)分子神經(jīng)酰胺-1-磷酸(Cer1P)。當通過基因編輯去除該分子后,APOL9與細菌不再結(jié)合。該研究首次證實,宿主能通過細菌特征性脂質(zhì)標記,實現(xiàn)選擇性“身份識別”。

與傳統(tǒng)抗菌蛋白不同,APOL9并不殺死目標細菌,而是誘導(dǎo)其釋放外膜囊泡(OMVs)。這些納米級囊泡滿載細菌分子,可被宿主免疫系統(tǒng)捕獲并用于增強免疫防御。具體來說,OMVs可以激活干擾素-γ(IFN-γ)信號通路,并提升腸道細胞表面MHC-II分子的表達,從而訓(xùn)練一類特殊的CD4+CD8αα+T細胞,以維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。

為驗證APOL9的生理功能,該團隊構(gòu)建了APOL9基因敲除小鼠,并使其感染沙門氏菌。這些小鼠表現(xiàn)出更強的細菌擴散能力和更高的死亡率。而補充APOL9誘導(dǎo)的OMVs后,小鼠感染癥狀顯著改善,免疫應(yīng)答明顯增強。

這一研究首次闡明了宿主蛋白可通過識別細菌脂質(zhì)標志物并觸發(fā)有益的免疫反應(yīng),揭示了主動塑造菌群的新范式——宿主并非被動容忍微生物而是可以通過主動的分子“對話”實現(xiàn)腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡。同時,該成果有望為開發(fā)“菌群-免疫”協(xié)同調(diào)控的下一代療法開辟新路徑。

5月14日,相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然》(Nature)上。

論文鏈接

科學家揭示宿主識別腸道菌群調(diào)控免疫新機制-肽度TIMEDOO

新型載脂蛋白APOL9通過結(jié)合擬桿菌Cer1P分子誘導(dǎo)OMVs釋放并激活I(lǐng)FN-γ-MHC-II通路以增強腸道黏膜免疫

科學家揭示宿主識別腸道菌群調(diào)控免疫新機制-肽度TIMEDOO

來源:中科院