佛羅里達大西洋大學施密特醫(yī)學院與FAU Stiles-Nicholson大腦研究所的科學家們，通過對模式生物秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，C. elegans）的研究，發(fā)現了一些可能為人類神經退行性疾病提供治療新途徑的重要線索。研究負責人Randy D. Blakely博士及其團隊將C. elegans中的swip-10基因功能與銅離子（Cu）的調控聯系起來。銅作為一種必需的微量元素，對所有細胞（包括人類大腦細胞）都具有重要作用。

研究顯示，swip-10基因在膠質細胞中的表達對于維持Cu(I)形式的銅離子穩(wěn)態(tài)以及相關代謝功能至關重要。當刪除該基因時，體內Cu(I)水平下降，導致線粒體呼吸功能減弱、ATP生產減少、氧化應激增加，并引發(fā)神經退行性病變。相反，增加Cu(I)水平或在膠質細胞中恢復swip-10基因表達則可以緩解這些病變。

Blakely博士解釋道：“銅對于線粒體的功能至關重要，線粒體負責生產儲存能量的分子ATP，而ATP為肌肉收縮、消化、心臟功能以及大腦神經元信號傳遞等提供動力。此外，銅還能幫助細胞抵抗活性氧（ROS）等有害分子，過量的ROS可能會損傷蛋白質和DNA，最終導致細胞死亡，包括在帕金森病和阿爾茨海默病中死亡的神經元?！?/p>

這些研究結果發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上，論文題為“膠質細胞swip-10通過銅離子穩(wěn)態(tài)調控全身線粒體功能、氧化應激及神經元存活”。研究者們指出，膠質細胞中表達的這一通路通過調控Cu(I)的穩(wěn)態(tài)，支持全身線粒體功能及神經健康，這一機制可能為治療神經退行性疾病提供新的治療策略。

銅在生物系統(tǒng)中主要以兩種形式存在：一價銅（Cu(I)）和二價銅（Cu(II)），這兩種形式通過不同的蛋白質進行管理，并能相互轉化以支持各種重要的化學反應。科學家們仍在研究人體如何維持這兩種銅形式的平衡，因為無論哪種形式過多或過少，都會對細胞，尤其是神經元，產生破壞性影響。研究還指出，一些遺傳疾病如孟克斯病和威爾遜病，分別表現為全身銅含量減少或過多，都會導致神經退行性病變。銅穩(wěn)態(tài)失調與更常見的神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ『团两鹕。┮灿新撓?。

Blakely團隊早在2015年發(fā)現了**swip-10基因**，并與線蟲的多巴胺（DA）神經元活性調控相關聯。擁有該基因突變的線蟲在初期能夠正常游動，但很快就會因多巴胺神經元過度活躍而出現癱瘓現象。進一步的研究表明，swip-10突變體線蟲中的多巴胺神經元會在早期出現退化，與帕金森病的神經元退化相似。隨后，研究人員還發(fā)現該突變不僅影響多巴胺神經元，其他類型的神經元也會出現退化，暗示該基因可能與其他神經退行性疾病相關。

通過對swip-10基因的序列分析，Blakely團隊發(fā)現人類也擁有一個與之高度相似的基因，即**MBLAC1**。值得注意的是，MBLAC1與阿爾茨海默病（AD）和心血管疾?。–VD）的共病風險相關。此外，阿爾茨海默病患者的大腦前額皮層中MBLAC1的表達水平顯著降低，提示該基因對大腦和其他器官（如心臟）的健康具有重要作用。

Blakely團隊進一步發(fā)現，MBLAC1編碼的蛋白質具有將二價銅（Cu(II)）轉化為一價銅（Cu(I)）的能力。當該蛋白質發(fā)生突變時，細胞內Cu(I)的生成減少，ROS水平升高，線粒體功能下降，最終導致細胞無法正常生存。通過研究，團隊確認swip-10突變體同樣會導致Cu(I)生成減少、線粒體功能障礙及氧化應激增加。

實驗結果表明，通過補充Cu(I)或使用提高細胞內Cu(I)水平的藥物，可以恢復ATP的生成、降低ROS水平，并促進多巴胺神經元的存活。研究還發(fā)現，盡管銅穩(wěn)態(tài)的變化影響全身，問題的根源卻在于大腦中的少數膠質細胞。

Blakely團隊的研究指出，swip-10基因及其同源基因可能成為調控Cu(I)穩(wěn)態(tài)的關鍵因素，這為神經退行性疾病的治療提供了新的可能性。此外，研究發(fā)現抗生素頭孢曲松與MBLAC1蛋白結合，可能通過調控銅穩(wěn)態(tài)發(fā)揮神經保護作用。雖然頭孢曲松在臨床應用中效果有限，但隨著對swip-10和MBLAC1功能的深入理解，未來有望設計出更有效的神經退行性疾病治療藥物。

參考文獻：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320611121

編輯：王洪

排版：李麗