近期，麻省理工學院（MIT）、達納-法伯癌癥研究所、哈佛醫(yī)學院等機構的科學家們發(fā)表了一項重要研究成果，揭示了潛在的癌變突變如何利用免疫逃避機制。研究發(fā)現(xiàn)，早期結腸癌細胞通過招募SOX17基因來實現(xiàn)免疫逃避，這一發(fā)現(xiàn)為早期結腸癌的治療提供了新思路。研究成果發(fā)表在本周的《自然》雜志上，題為“SOX17使早期結腸腺瘤和癌癥逃避免疫”。雖然研究仍處于早期階段，但可能會開辟一種新的治療途徑，即針對SOX17途徑進行治療。其中一種方法是識別SOX17與之相互作用的一些蛋白質，并設計治療方案來阻斷這些相互作用。

研究人員通過培養(yǎng)迷你結腸腫瘤并將其植入小鼠體內來研究免疫系統(tǒng)入侵機制。結腸癌通常起源于腸道干細胞，這些細胞可以再生腸道內膜。隨著時間的推移，這些細胞可能積累癌變突變，導致形成早期惡性腫瘤，最終進展為轉移性結腸癌。在實驗室培養(yǎng)的迷你腫瘤中，研究人員使其表達了與癌癥相關的基因突變，如Kras、p53和APC。

植入后，研究人員觀察到SOX17表達顯著增加。SOX17基因通常在胚胎發(fā)育期間活躍，在控制腸道發(fā)育和血管形成方面發(fā)揮作用。當SOX17在癌細胞中激活時，它會創(chuàng)建一種免疫抑制環(huán)境，使癌細胞得以生存。例如，它阻止細胞合成干擾素γ的受體，干擾素γ是免疫系統(tǒng)對癌細胞的主要武器之一。沒有干擾素γ，癌前和癌細胞基本上會忽視免疫系統(tǒng)發(fā)送的促使它們進行程序性細胞死亡的信號。

“通過關閉腫瘤細胞中的干擾素γ受體信號，腫瘤細胞對T細胞變得隱蔽，可以在免疫系統(tǒng)存在的情況下生長，” MIT科克綜合癌癥研究所生物學副教授、該研究的高級作者奧默·耶爾馬茲博士說道。

當SOX17打開時，還會導致其他免疫系統(tǒng)相關的過程失敗。癌前細胞還可以最小化MHC蛋白的產生，MHC蛋白負責向免疫系統(tǒng)展示癌細胞抗原，以及趨化因子的產生，后者可招募T細胞來摧毀癌細胞。

接下來的步驟是測試關閉SOX17時會發(fā)生什么。為了做到這一點，研究人員將基因敲除結腸腫瘤器官樣體并將其植入小鼠體內。結果顯示，免疫系統(tǒng)能夠更有效地攻擊腫瘤。事實上，“僅通過在相當復雜的腫瘤中關閉SOX17，我們就能夠基本上消除這些腫瘤細胞持續(xù)存在的能力，”該論文的首席作者、MIT研究科學家Norihire Goto博士說道。

從結腸癌患者的基因表達數(shù)據分析中還表明，SOX17在疾病的早期階段高度表達，但隨著腫瘤變得越來越具侵襲性和轉移性，其表達量會下降。耶爾馬茲表示，這是合理的，因為“隨著結腸癌變得更具侵襲性和轉移性，會有其他機制創(chuàng)建免疫抑制環(huán)境，因此SOX17變得不那么重要”。

除了探索阻斷SOX17活性的方法外，研究人員還計劃調查什么因素在癌前細胞中啟動了SOX17基因。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07135-3

編輯：王洪

排版：李麗