骨關(guān)節(jié)炎是種常見的關(guān)節(jié)退行性衰老疾病，隨著社會人口老齡化加劇，越來越多的人被骨關(guān)節(jié)炎困擾。盡管人們有多種骨關(guān)節(jié)炎干預(yù)手段，但目前尚無能改變疾病進(jìn)程的治療方法。

近日，國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)長庚醫(yī)院教授余家闊團(tuán)隊(duì)合作，構(gòu)建的軟骨組織特異性藥物儲庫平臺，可顯著改善抗骨關(guān)節(jié)炎藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，提升治療效果。相關(guān)研究已在線發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。

骨關(guān)節(jié)炎的納米藥物治療。AI生成圖片

難題

骨關(guān)節(jié)炎的特征為關(guān)節(jié)軟骨磨損、滑膜炎癥和病理性軟骨下骨重塑，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)長期慢性疼痛并最終發(fā)展為關(guān)節(jié)功能障礙。

“這是種長期慢性疾病，門診時(shí)經(jīng)常碰到關(guān)節(jié)已經(jīng)疼了好幾年的患者。”論文共同第一作者、博士生鄧榮輝告訴《中國科學(xué)報(bào)》。

目前，臨床上對骨關(guān)節(jié)炎的治療分五個(gè)階段，但各種方案均有局限。運(yùn)動(dòng)方案需要堅(jiān)持鍛煉，患者很難堅(jiān)持將關(guān)節(jié)周圍肌肉練到一定強(qiáng)度；手術(shù)方案包括關(guān)節(jié)鏡清理、截骨保膝和人工關(guān)節(jié)置換，都無法將已磨損的軟骨恢復(fù)如初；藥物治療方面目前只有非甾體類消炎藥用于臨床，其主要作用是消炎和止痛，對嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎患者不能治本。

由于關(guān)節(jié)軟骨沒有血管，在全身系統(tǒng)性給藥情況下，軟骨內(nèi)藥物會分布不足。直接關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是增加藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)利用率和最小化全身不良反應(yīng)的一種方法。然而，即使對關(guān)節(jié)腔局部給藥，藥物也會通過關(guān)節(jié)滑膜毛細(xì)血管和淋巴引流被迅速清除，導(dǎo)致藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)滯留時(shí)間短暫。而在關(guān)節(jié)腔內(nèi)殘留的少量藥物進(jìn)一步被關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)致密的空間結(jié)構(gòu)限制，阻礙了藥物向軟骨組織內(nèi)滲透和進(jìn)一步被軟骨細(xì)胞攝取。

“骨關(guān)節(jié)炎藥物治療的挑戰(zhàn)之一是長時(shí)間維持軟骨組織內(nèi)藥物濃度。”鄧榮輝說，“一方面，目前的口服藥具有一定的胃腸道副作用，慢性疾病需要長期服藥，很容易引發(fā)胃潰瘍及其他并發(fā)癥；另一方面，高頻率給患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射，會增加關(guān)節(jié)腔感染的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

仿生軟骨細(xì)胞納米藥物制備流程、作用機(jī)制和療效評估。受訪者供圖

啟發(fā)

“當(dāng)前，已有不少藥物被發(fā)現(xiàn)能在體外或者小動(dòng)物研究上延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，卻失敗在臨床試驗(yàn)上?！编嚇s輝解釋說，“其中一個(gè)原因就是關(guān)節(jié)內(nèi)藥物代謝比較快，所以我們一直在這個(gè)方面尋找解決方案?！?/p>

聶廣軍團(tuán)隊(duì)長期致力于利用細(xì)胞膜-納米技術(shù)增強(qiáng)多種疾病治療方面的研究。通過腫瘤細(xì)胞膜與細(xì)菌內(nèi)膜的共同遞送，制備成個(gè)性化的雜合膜納米腫瘤疫苗;利用中性粒細(xì)胞膜中和炎癥因子的特性及微針經(jīng)皮遞送系統(tǒng)；包括提出利用血小板膜納米海綿對抗血小板藥物特異性逆轉(zhuǎn)的策略等。而余家闊團(tuán)隊(duì)擅長骨與關(guān)節(jié)傷病的基礎(chǔ)與臨床研究，通過生物力學(xué)、結(jié)構(gòu)及生化刺激的協(xié)同作用構(gòu)建異質(zhì)性工程半月板；利用DNA水凝膠抗摩擦系統(tǒng)提升干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎療效，減緩軟骨退變等。

這種多學(xué)科交叉、融合、滲透的合作方式，決定了聯(lián)合團(tuán)隊(duì)以臨床需求為導(dǎo)向，優(yōu)勢互補(bǔ)，深層次合作的特點(diǎn)。研究中，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)軟骨組織由軟骨細(xì)胞和致密的納米纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，單一類型的軟骨細(xì)胞生長在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中，會通過細(xì)胞表面的膜蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生相互作用。

“受軟骨細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的啟發(fā)?！闭撐墓餐谝蛔髡吆凸餐ㄓ嵶髡?、國家納米科學(xué)中心副研究員趙瑞芳說，“我們將軟骨細(xì)胞的細(xì)胞膜提出后，展示在納米藥物表面，從而形成了縮小版的模仿‘軟骨細(xì)胞’。這樣，納米藥物就能像軟骨細(xì)胞一樣黏附在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)上長期保存，避免被代謝掉?！?/p>

策略

研究人員發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞膜表面的膜蛋白，比如多種整合素受體及部分CD蛋白家族成員能分別與Ⅱ型膠原、纖連蛋白及透明質(zhì)酸等軟骨基質(zhì)成分結(jié)合。這些膜蛋白存在于仿生納米藥物表面，使納米藥物特異性地和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，從而“鉚”在細(xì)胞外基質(zhì)上。同時(shí)，仿生納米藥物表面包的細(xì)胞膜來自于軟骨細(xì)胞，而目標(biāo)治療細(xì)胞也是軟骨組織中的軟骨細(xì)胞。兩者具有同源靶向性，其被軟骨細(xì)胞內(nèi)吞的能力也得到增強(qiáng)。

基于此，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)利用納米技術(shù)，巧妙地設(shè)計(jì)出一種基于細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的軟骨組織原位“納米藥物庫”，將藥物“偽裝”在軟骨組織內(nèi)進(jìn)行長期治療。

“納米藥物黏附在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)上，既可以被軟骨細(xì)胞攝取到細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用，也可以通過局部緩釋藥物，延長有效藥物作用時(shí)間，起到長期增強(qiáng)療效的作用。”鄧榮輝補(bǔ)充說，“這種軟骨特異性的納米藥物庫不僅能減少患者的注射次數(shù)，還能讓軟骨組織及細(xì)胞長期處于有益的微環(huán)境。”

研究人員利用一種聚合物納米顆粒，將其黏附于大鼠及人源退變軟骨外基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)可在大鼠軟骨組織內(nèi)滯留超過一個(gè)月。體外模擬的滑液清除實(shí)驗(yàn)表明，一種負(fù)載信號通路抑制劑的聚合物納米顆粒顯著下調(diào)了炎癥條件下，大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬骨關(guān)節(jié)炎模型中，有效恢復(fù)了模型動(dòng)物的病理性步態(tài)、抑制軟骨下骨重塑并有效減緩了軟骨組織退變。

論文審稿人認(rèn)為，使用膜包覆納米載體結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)并靶向治療骨關(guān)節(jié)炎是一項(xiàng)“有趣又巧妙的方法”，該工作提出一種創(chuàng)新策略改善藥物在軟骨中的保留，并使藥物緩慢釋放至組織中，這種藥物儲庫平臺可以顯著提升藥物長效治療效果。

“構(gòu)建‘藥物庫’進(jìn)行長效治療的藥物遞送體系，有望搭載其它用于骨關(guān)節(jié)炎治療的藥物，比如一些無法保留藥物導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗的小分子藥物、核酸藥或者蛋白藥?！壁w瑞芳說。

目前，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)已開始申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)。期待這種藥物遞送體系能為骨關(guān)節(jié)炎患者帶來福音。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adh9751

來源：中國科學(xué)報(bào)