細胞在連續(xù)傳代或受到DNA損傷后發(fā)生的形態(tài)改變及不可逆的細胞周期阻滯被稱為細胞衰老。異常累積的衰老細胞是誘發(fā)個體衰老和諸多衰老相關疾病的重要原因。靶向清除衰老細胞（Senolytic）可改善組織功能障礙、延緩衰老，進而延長健康壽命。中國科學院昆明動物研究所研究員何永捍及合作團隊，前期挖掘了多個衰老細胞的干預靶點，開發(fā)了一系列Senolytic小分子，并證明了選擇性清除衰老細胞可以延緩衰老、改善衰老相關表型及治療衰老相關疾病。

衰老細胞的精確示蹤和可視化是研究細胞衰老機制、評價抗衰老活性藥物的關鍵環(huán)節(jié)。經(jīng)典的細胞衰老評價依賴于細胞衰老標志物的檢測，如細胞周期抑制因子（p16、p21）、衰老相關分泌表型（SASP）及衰老相關β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性等。除基因工程手段外，大部分細胞衰老指標的檢測都是有創(chuàng)操作（處死動物獲取組織或固定細胞后進行標志物檢測），很難在活體狀態(tài)下實現(xiàn)對抗衰老藥物的效果評價。因此，衰老細胞的示蹤特別是活體內(nèi)的衰老示蹤，是衰老領域面臨的挑戰(zhàn)和亟待解決的難題。

昆明動物所開發(fā)了一種靶向SA-β-Gal的近紅外（NIR）熒光探針XZ1208。該探針可被衰老細胞快速識別和剪切，在不同細胞類型、不同方式誘導的衰老模型中對細胞實現(xiàn)從0（年輕細胞）到1（衰老細胞）的高特異標記；更重要的是，XZ1208實現(xiàn)了活體狀態(tài)下對衰老細胞的有效示蹤，其活性在自然衰老、全身照射（TBI）和早衰癥小鼠模型中得到充分的驗證（見示意圖）。此外，研究團隊還應用該探針精確地評估了Senolytic小分子ABT263清除個體衰老細胞的作用。進一步，該研究在細胞衰老相關的纖維化疾?。òǜ卫w維化、腎纖維化和肺纖維）以及皮膚創(chuàng)傷-愈合模型中驗證了XZ1208的示蹤效果。除了能在活體內(nèi)特異地示蹤衰老細胞，XZ1208還具備單次給藥示蹤時效長（大于6天）、組織穿透力強及無毒副作用等優(yōu)點。這種新型衰老示蹤探針為評估生物體的衰老狀態(tài)、研究衰老的調(diào)控機制、挖掘新的衰老干預靶點以及開發(fā)新型的抗衰老藥物提供了強有力的工具。

近期，相關研究成果以A rationally designed fluorescence probe achieves highly specific and long-term detection of senescence in vitro and in vivo為題，以Article形式，發(fā)表在Aging Cell上。研究工作得到國家自然科學基金、云南省基礎研究計劃重點項目、中國科學院、云南省“興滇英才支持計劃”和上海市“浦江人才計劃”等的支持。該研究由昆明動物所和上海藥物研究所張翾團隊合作完成。

論文鏈接

近紅外探針XZ1208的作用示意圖。年輕細胞的β-半乳糖苷酶（β-Gal）表達和活性較低，而衰老細胞則會高表達且呈現(xiàn)出較高活性的β-Gal（被稱作SA-β-Gal）。XZ1208自身不產(chǎn)生熒光，但在SA-β-Gal的識別和剪切下能釋放出近紅外熒光染料，從而實現(xiàn)對衰老細胞的特異標記。在自然衰老、照射誘導和早衰癥小鼠、纖維化及創(chuàng)傷-愈合等體內(nèi)模型中，低劑量的XZ1208即可實現(xiàn)對衰老細胞的長效示蹤。

來源： 昆明動物研究所