什么使我們成為獨(dú)一無二的人類？近年來，新基因起源是否可能作為人類特有性狀的遺傳基礎(chǔ)，編碼人類高級智能，已成為最引人入勝的科學(xué)問題之一。長期以來，人們認(rèn)為新基因主要通過基因復(fù)制（gene duplication）產(chǎn)生，而近年的研究發(fā)現(xiàn)從頭起源（de novoorigination）同樣在新基因產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用：在這一模型下，新基因從祖先非編碼區(qū)域橫空出世，形成前所未有的編碼蛋白。然而，這些基因是如何從非編碼區(qū)域逐步產(chǎn)生的呢？北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院李川昀教授課題組運(yùn)用恒河猴作為人類近緣物種的優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)lncRNA可能是新蛋白編碼基因誕生的前體。雖然這些新基因的起源和保留過程都可能是中性驅(qū)動的，已產(chǎn)生的新基因已經(jīng)具備了生物學(xué)功能，然而，為何新基因在出現(xiàn)伊始就具備了功能？這種“所見即有功能”的all-or-nothing轉(zhuǎn)換是如何實(shí)現(xiàn)的？此外，這些新基因究竟通過怎樣的方式編碼人類特有的性狀呢？

2023年1月2日，李川昀團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院動物研究所胡寶洋教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示U1等順式元件介導(dǎo)的RNA出核是區(qū)分mRNA（蛋白編碼基因產(chǎn)物）和lncRNA（非編碼基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）的核心屏障，而自然選擇通過控制發(fā)生在這些核心元件上的突變，維持兩類RNA分子在核、質(zhì)定位上的界限。在偶然情況下，某些發(fā)生在lncRNA基因上的突變，可以促進(jìn)這些lncRNA出核并翻譯，而僅當(dāng)翻譯出的蛋白對于該物種具有適應(yīng)性的新功能時(shí)，這些突變被固定，從而促成一個(gè)全新的蛋白編碼基因：這些新基因就像成功的“偷渡者”一樣，由于其具備新的適應(yīng)性功能，因此成功地跨越了兩類分子之間的界限，進(jìn)而表現(xiàn)出“起源即有功能”的預(yù)適應(yīng)特征（preadaptation）。進(jìn)一步地，研究者結(jié)合人源類腦器官模型和轉(zhuǎn)基因小鼠模型，對一例以上述模式起源的新基因開展了功能研究，揭示了該基因在促進(jìn)人腦增大等人類適應(yīng)性演化中的關(guān)鍵作用。

人類特有新基因的“偷渡者”起源模型

研究結(jié)果以題為“De novo genes with an lncRNA origin encode unique human brain developmental functionality”的長文形式在Nature Ecology & Evolution雜志在線發(fā)表。Nature Ecology & Evolution同期發(fā)表題為“De novo gene increases brain size”的評論文章，稱贊該文開拓性地揭示了RNA processing在新基因產(chǎn)生中的作用（“a pioneering illustration of the importance of RNA processing in de novo gene origination”）。1月5日，Science雜志發(fā)表題為“Human gene linked to bigger brains was born from seemingly useless DNA”的評論文章，并采訪了該領(lǐng)域多位知名學(xué)者，對該文進(jìn)行了解讀。

總之，該論文明確了U1等順式元件介導(dǎo)的出核是區(qū)分mRNA和lncRNA兩類RNA分子的核心屏障；解答了為何這些起源自lncRNA的人類新基因表現(xiàn)出“起源即有功能”的特征；并首次從實(shí)驗(yàn)科學(xué)角度明確了一例人科特有denovo新基因在調(diào)節(jié)人腦早期發(fā)育中的生物學(xué)功能，為理解“人之所以為人”的分子基礎(chǔ)提供了重要例證。

李川昀課題組長期運(yùn)用恒河猴作為人類近緣模式動物的優(yōu)勢，開展基因組學(xué)與生物信息學(xué)研究。他們精細(xì)解讀了猴基因組與轉(zhuǎn)錄組（Briefings in Bioinformatics，2021；Molecular Biology and Evolution，2014，2016），構(gòu)建了權(quán)威的“一站式”猴基因組知識庫RhesusBase（Nucleic Acids Research，2013），并開展了一系列以猴為角度，探究人類演化與疾病的特色工作（Genome Biology，2021；PNAS，2018；Nature Communications， 2018；Molecular Biology and Evolution，2015，2017；PLOS Genetics，2012，2014，2015)，為本項(xiàng)工作的順利完成奠定了基礎(chǔ)。

北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院特聘副研究員安妮博士、博士生張杰，中科院動物研究所莫凡博士，以及北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院欒緒科博士（已畢業(yè)）為本文的共同第一作者。李川昀和胡寶洋為本文通訊作者。本研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、北京腦科學(xué)與類腦研究中心等經(jīng)費(fèi)支持。

來源：北京大學(xué)